Cuando Bruce Levine y su equipo comenzaron a intentar diseñar células inmunitarias para combatir el cáncer en la década de 1990, pocos creían que tendrían éxito. “La comunidad científica era muy escéptica”, comenta Levine, inmunólogo en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Cuando presentaban su investigación en conferencias, “estábamos en la última sesión del último día, en una sala que nadie podía encontrar”.
Hoy en día, estas células inmunitarias modificadas, conocidas como células CAR T, son algunas de las terapias más poderosas que los oncólogos tienen para tratar diversos tipos de cáncer hematológico. Además, estudios sugieren que podrían tener un gran potencial para el cáncer cerebral y otros tumores sólidos, así como para enfermedades autoinmunes y otras patologías. Una firma de investigación estima que el valor del mercado de la terapia CAR-T, que se espera alcance los 11 mil millones de dólares este año, crecerá hasta casi 190 mil millones para 2034.
Sin embargo, las terapias CAR-T presentan un inconveniente significativo: son laboriosas de fabricar y difíciles de administrar. Después de extraer las células inmunitarias, llamadas células T, de la sangre de un paciente, los médicos las envían a un fabricante, donde los técnicos modifican genéticamente las células para que lleven una proteína especializada llamada receptor de antígeno quimérico (de ahí el nombre ‘CAR T’) en su superficie. Las células se cultivan y amplifican en cientos de millones más, se congelan y se devuelven al hospital para su reinfusión. Debido a esta complejidad, solo alrededor de 200 centros en Estados Unidos ofrecen esta terapia.
La carrera por potenciar las células T contra el cáncer
“Todo este proceso es ineficiente”, afirma Saar Gill, hematólogo y oncólogo también en la Escuela de Medicina Perelman. “Si tengo un paciente con cáncer, puedo prescribirle quimioterapia y la recibirá mañana”. Sin embargo, con la CAR T comercial, las personas deben esperar semanas para recibir tratamiento. Esa demora, junto con el alto costo de la terapia y la necesidad de quimioterapia antes de recibir las células CAR T, significa que muchas personas que podrían beneficiarse de la CAR T nunca la reciben. “Todos queremos llegar a una situación en la que las células CAR T sean más como un medicamento”, dice Gill.
Algunas empresas biotecnológicas tienen una solución: modificar las células T dentro del cuerpo. Los tratamientos que entregan un gen para la proteína CAR a las células en la sangre podrían producirse en masa y estar disponibles bajo demanda, teóricamente a un costo mucho menor que las terapias CAR-T actuales. Una dosis única de terapia CAR-T comercial cuesta alrededor de 500,000 dólares. Un vial de tratamiento in vivo podría costar un orden de magnitud menos.
La idea cuenta con defensores de alto perfil. Los fundadores de Capstan Therapeutics, una empresa en San Diego, California, que se centra exclusivamente en terapias celulares in vivo, incluyen a los pioneros de CAR-T Levine y Carl June, así como a Drew Weissman, quien ganó un premio Nobel por su trabajo en vacunas de ARN mensajero. La pionera de CRISPR-Cas9 y ganadora del Nobel, Jennifer Doudna, ha cofundado una empresa separada, Azalea Therapeutics en Berkeley, California, que está desarrollando CAR T in vivo. Además, las grandes farmacéuticas están prestando atención. En marzo, la firma biofarmacéutica AstraZeneca acordó pagar hasta 1,000 millones de dólares por la empresa belga EsoBiotec, que lanzó su primer ensayo humano de una terapia CAR-T in vivo en enero.
Aunque los ensayos en humanos apenas han comenzado, muchos investigadores están entusiasmados con el potencial de una versión más simple de CAR T. “Si es eficaz y segura, podría desafiar realmente el paradigma actual”, dice Joseph McGuirk, hematólogo y oncólogo que estudia terapias celulares en el Centro Médico de la Universidad de Kansas en Kansas City. “Y necesitamos desafiar el paradigma actual”.
Desarrollo de terapias CAR-T in vivo
Muchas de las terapias CAR-T in vivo en desarrollo han tomado ideas del enfoque ex vivo. Al igual que las terapias aprobadas, los enfoques in vivo buscan destruir células blancas de la sangre llamadas células B, tratando así los cánceres que se forman en estas células. (Las terapias CAR-T destruyen también células B sanas, pero las personas pueden vivir sin estas células).
Al igual que en el enfoque ex vivo, muchas terapias in vivo dependen de una versión modificada de un lentivirus para adherirse a las células T y entregar el gen para la proteína CAR en el genoma de la célula. Sin embargo, la ingeniería de células dentro del cuerpo es un negocio complicado. Con el enfoque ex vivo, las células T se han extraído del cuerpo, por lo que los investigadores no tienen que preocuparse por introducir el gen en otros tipos de células. Pero en el cuerpo, muchas células comparten receptores comunes, por lo que los investigadores deben encontrar formas de dirigirse específicamente a las células T o a otras células inmunitarias que podrían unirse a la lucha.
“El obstáculo es cómo llevarlo a la célula correcta, en el lugar correcto y en el momento adecuado”, dice Michel Sadelain, ingeniero genético y director de la Iniciativa de Ingeniería y Terapia Celular de la Universidad de Columbia en Nueva York y otro pionero de CAR-T.
Cada empresa ha desarrollado su propio enfoque para resolver este problema, y cada una ha ajustado su vector de diferentes maneras. Por ejemplo, Interius BioTherapeutics en Filadelfia, cofundada por Gill, está probando un vector que se adhiere a CD7, una proteína que se encuentra solo en células T y células asesinas naturales.
Umoja Biopharma en Seattle, Washington, está probando un vector lentiviral decorado con una proteína que apunta a tres receptores en las células T a la vez. La empresa tiene evidencia de modelos animales que esta estrategia es más efectiva que apuntar solo a un receptor, y espera que se asemeje más a lo que sucede cuando una célula T se activa naturalmente, después de una infección, por ejemplo.
Si estas estrategias resultan efectivas, podrían simplificar la fabricación y llevar la terapia CAR-T a más personas más rápidamente. McGuirk señala que cuando la terapia CAR-T ex vivo Carvykti (ciltacabtagene autoleucel) fue aprobada en 2022 para personas con mieloma múltiple, el fabricante tenía una capacidad de producción limitada, lo que llevó a largos tiempos de espera.
“Tuvimos 50 pacientes en nuestra lista de espera al mismo tiempo”, dice McGuirk. “Más de la mitad de esos pacientes murieron antes de que pudiéramos conseguirles un espacio para la fabricación”.
Posibles efectos secundarios de las terapias CAR-T
Además de simplificar la producción, hay otra ventaja potencial en el tratamiento in vivo. Con los enfoques ex vivo, las personas reciben quimioterapia antes del tratamiento CAR-T para eliminar las células T no editadas y hacer espacio para que las editadas proliferen. La idea es crear un lienzo en blanco. Pero con los enfoques in vivo, las personas podrían prescindir de la quimioterapia previa. “No queremos matar las mismas células T que esperamos transducir”, dice Gill. Esto eliminaría los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia, como un mayor riesgo de infecciones. También podría significar que las personas que están demasiado enfermas para recibir quimioterapia aún podrían ser elegibles para la terapia CAR-T.
Sin embargo, no está del todo claro si la CAR T in vivo administrada a través de un vector viral puede eliminar todos los efectos secundarios que surgen con los enfoques ex vivo. Después de la infusión, las células CAR T se multiplican en el cuerpo y liberan sustancias químicas que aumentan el sistema inmunológico. En algunos casos, pueden causar una tormenta inflamatoria conocida como síndrome de liberación de citoquinas. “Es como un tren que se sale de control”, dice Adrian Bot, director científico de Capstan Therapeutics.
Algunos investigadores sospechan que este podría ser un problema menor con los enfoques in vivo. Esto se debe a que las células T modificadas se multiplicarán en presencia de otras células inmunitarias, incluidas aquellas que podrían ayudar a frenar una respuesta inmune descontrolada, dice Yi Lin, hematóloga y oncóloga en la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. Como resultado, los efectos secundarios podrían ser más leves, afirma.
Aun así, estos enfoques in vivo probablemente no eliminarán las preocupaciones que han surgido en los últimos años sobre los cánceres secundarios causados por las terapias CAR-T. Aunque el riesgo es bajo, muchos países requieren que las terapias CAR-T lleven una etiqueta de advertencia que detalle este riesgo. El problema es que los vectores lentivirales integran permanentemente el gen CAR en el genoma de la célula T. Cada vez que la célula se divide, produce más células CAR T. Esto significa que las células T podrían seguir atacando sus objetivos durante largos períodos, a veces durante años.
Aunque esto podría ser una ventaja, los investigadores no tienen mucho control sobre dónde en el genoma el lentivirus inserta el gen. Si se inserta en el lugar equivocado, podría provocar la formación de cánceres secundarios. Las empresas pueden detectar este problema con terapias ex vivo, pero no con in vivo.
En lugar de vectores virales, Capstan y varias otras empresas están recurriendo a nanopartículas para transportar ARN a las células T. El ARN ingresa al citoplasma de la célula, donde su información genética se utiliza para fabricar la proteína CAR solo por un corto tiempo. Aunque la terapia necesita ser administrada en múltiples dosis, podría resultar más segura. Al primer signo de un problema serio, los médicos podrían detener la administración del tratamiento, y la proteína CAR desaparecería en unos pocos días o menos.
**Fuente:** https://www.nature.com/articles/d41586-025-01570-6